Yavuz Sultan Selim , Sadrazam Sinan paşayı kırk bin kişilik kuvvetle Maraş üzerinden Fırat taraflarına göndermişti. Bu sefer görünüşte Safeviler üzerineydi. Memlukler bu Osmanlı ordusunun Fırat üzerinden geçişini engellediler. Memluk Sultanı Kansu Gavri ile Şah İsmail Osmanlılar aleyhine ittifak yapmışlardı. Bu ittifak üzerine yavuz , Memluk hükümdarına karşı ne yapmak gerektiğini ulemaya sordu. Ulema da Memluk hükümdarı aleyhine fetva verdi. Böylece bir İslam devleti olan Memluklere karşı yapılacak savaş meşruluk kazandı.

Yavuz Sultan Selim , Memluk Devleti'ni ortadan kaldırmak için donanmasını da Suriye sahillerine gönderdi. Osmanlı ordusu , Çukurova bölgesindeki Ramazanoğulları Beyliği'ni Osmanlı Devleti'ne kattı. Osmanlı ordusunun ilerleyişi üzerine Kansu Gavri Halep'e geldi. İki ordu Mercidabık'ta karşılaştı ( 1516 ). Yapılan savaşta Memluk ordusu bozguna uğradı. Memluk hükümdarı Kansu Gavri öldü ve yerine Tomanbay geçti. Yavuz Sultan Selim kışı Şam'da geçirdi. Mercidabık Savaşı sonucunda Suriye , Lübnan ve Filistin toprakları Osmanlı Devleti'nin eline geçti. Böylece Mısır yolu Osmanlılara açılmış oldu.