Trablusgrab'ın Osmanlı hakimiyetine geçmesiyle önemli bir mevkiyi kaybeden,ticari kayıplara uğrayan ve yakında sıranın kendilerine geleceğini gören Malta şövalyeleri,Trablusgarb'ın geri alınması için bir Haçlı seferi açılmasına çalışıyorlardı.Batı  Akdeniz hakimiyeti için bu şehrin elde tutulması gerektiğini  bilen yeni İspanya Kralı II.Philiphe de aynı gayenin gerçekleşmesine gayret sarfetmekteydi.Papa'nın da aynı amacı taşıması bir Haçlı donanmassının teşkiline ve TRablusgarb üzerine sefer açılmasına yol açtı.İspanya,Papalık,Cenova,Floransa,Sicilya,Malta,Napoli  ve Monaca gibi Akdeniz devletleri bu ittifaka fiilen iştirak etmişlr,Osmanlılar'la siyasi ve ticari andlaşmaları bulunan Venedik ve Fransa ise el altından ittifakı desteklemişlerd.

           Bu arada Haçlı donanmasının teşekkülü ve hareket haberi Osmanlı hükümeti tarafından takip edilmekte olup Piyale Paşa gerekli hazırlıkları görmeye başlamıştu.Bu arada Andrea Doria'nın yeğeni Giovanni kumandasındaki Haçlı donanması 2 Mart 1560'ta Cerbe adasına asker çıkardı.Asıl hedef Trablusgarp iken sonradan Cerbe'ye yönelmişlerdi.Trablus'a çekilen Turgut Reis'ten Haçlı donanmasının faaliyeti haber alınınca Osmanlı donanma ası denize açılarak 13  Mayıs 'ta Cerbe önlerine geldi.Burada şiddetli bir deniz savasşı cereyan etmiş,düşman donanması  60'tan fazla gemisini kaybetmiş,insan zaiyatı 20,000'i aşmıştır.Giovanni Doria canını zorlukla kurtararak  Sicilya'ya doğru kaçmış,bir kısım düşman kuvvetleri de Cerbe  kalesine kapanmışlardı.Haçlı donanması  Preveze'den sonra bir kez daha büyük bir bozguna uğratılmıştı.

          Cerbe kalesinin ele geçirilmesi ise kolay oladı.İspanyollar 'ın 80 gün kadar direnmelerine rağmen sonunda kale düşürüldü.Bir gemiyle kaçmaya çalışan İspanyol generali Don Alvarez,Turgut Reis tarafından takip edilerek esir alındı.

           Cerbe deniz zaferi,Osmanlı İmparatorluğu'nun Batı Akdeniz'deki kesin hakimiyetini sağlamış,İspanyollar elçi göndererek barış yollarını  aramaya başlamışlardır.